Descripción: Esta línea de investigación se centra en entender cómo mutaciones genéticas ancestrales vascas contribuyen a enfermedades neurodegenerativas. En particular, se estudian dos variantes: la mutación R1441G en el gen LRRK2, asociada a la enfermedad de Parkinson familiar, y la mutación c.709-1G>A en el gen de la progranulina, relacionada con complejos clínicos que combinan demencia frontotemporal y ELA en familias de origen vasco. A través del proyecto NEURODEGENPROT, que reúne a un equipo multidisciplinar, se investiga cómo estas alteraciones genéticas provocan proteinopatías en el sistema nervioso central; es decir, la acumulación y disfunción de proteínas clave como la alfa-sinucleína y TDP-43. La investigación abarca estudios desde modelos celulares y animales hasta análisis en pacientes, con el objetivo de desentrañar los mecanismos patológicos desencadenados por estas mutaciones.

Objetivos específicos:

• Identificar los mecanismos moleculares y celulares por los cuales las mutaciones LRRK2 R1441G y progranulina c.709-1G>A conducen a la acumulación anómala de proteínas (alfa-sinucleína, TDP-43) y a la degeneración de neuronas.
• Proponer estrategias terapéuticas específicas dirigidas a contrarrestar los efectos patológicos de estas mutaciones, sentando las bases para el desarrollo de tratamientos personalizados en pacientes con Parkinson o demencia frontotemporal/ELA de origen familiar.

Impacto esperado: Este estudio aportará un conocimiento más profundo sobre las formas hereditarias de enfermedades neurodegenerativas, mejorando la comprensión de por qué ocurren y cómo progresan estos trastornos. Los hallazgos podrán guiar el desarrollo de nuevas terapias dirigidas, mejorando las perspectivas de tratamiento para las familias afectadas y contribuyendo al diseño de intervenciones preventivas en portadores de estas mutaciones.